随着新药不断问世及检测手段的提高,多发性骨髓瘤的诊断和治疗得以不断改进和完善。 中山大学肿瘤医院白血病及骨髓瘤研究治疗中心主任、血液肿瘤科学科带头人、博士生导师吕跃教授应用世界最好的医疗技术治疗骨髓瘤患者,取得了非常好的疗效,使很多患者离开轮椅,走向康复! 努力使天下所有的骨髓瘤患者战胜疾病,获得健康!
为了改善患者的预后及疗效,考虑到放疗及培门冬酶在治疗结外NK/T细胞淋巴瘤患者中的重要作用,中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃教授基于培门冬酶单药联合同期放疗进行了一项前瞻性Ⅱ期临床研究,以探索一种更为有效且安全的治疗手段。该研究结果于7月6日首次发布在国际著名的Oncologist杂志上。 该研究的CR率为90.0%,治疗结束时CR率为100%。平均随访26.5个月,2年OS和PFS的发生率分别为90.9%和92.8%,为国际领先水平。治疗过程中,毒性较轻,未发生与治疗相关的死亡。因此,培门冬酶单药联合放疗治疗ⅠE/ⅡE期新诊断的鼻型ENKTL患者有良好效果且耐受性良好,为淋巴瘤患者带来福音。 参考文献 Lu Y et al. Pegaspargase combined with concurrent radiotherapy for early stage extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type: A two-center phase II study [published online ahead of print, 2020 Jul 6]. Oncologist. 2020;10.1634/theoncologist.2020-0144. doi:10.1634/theoncologist.2020-0144.
导语 2019年是血液病学不平凡的一年,各种新药物、新疗法的研究结果层出不穷,给血液肿瘤诊治带来勃勃生机,给患者也带来众多福音。在大家的纷纷报导的基础上,本文就一些感兴趣的进展作一荟萃及分析。 AL
慢性粒单核细胞白血病(CMML)是世界卫生组织(WHO)分类中最常见的一种成人骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤,多发生于老年人,发病率约为每年1/10万。它也是一种异质性很强的疾病,具有一系列血液学改变特征,包括类似骨髓增生异常综合征(MDS)伴外周血单核细胞增多的特点,及骨髓增殖,以高白、脾肿大和/或其他髓外病变为特征的增生形式。虽然近年来,流式细胞术的进展有助于疑难病例的诊断,CMML的诊断仍主要基于形态学判断。目前暂未形成CMML统一的治疗策略,其中异基因移植仍然是目前CMML的唯一可能治愈的方法。在此,我们介绍由欧洲血液学协会和欧洲白血病网推荐的用于CMML成人患者的标准化诊断、预后评估以及治疗干预措施的选择指南。以期对国内CMML的规范诊疗有所帮助。由于在既往的临床试验中,大多数CMML病人均被纳入MDS行列,迄今只有1项针对CMML入组的随机临床试验。尽管对CMML的分子和细胞特征有越来越多的了解,但对CMML重叠MDS/MPN综合症的临床管理仍难以完全统一,目前针对CMML的诸多选择仍然缺乏足够循证学支持。RCT的荟萃分析和系统综述为1级,病例对照或队列研究的系统综述为2级,病例对照或队列研究为2级,非分析性研究(如病例报告、病例系列)为3级,专家意见为4级。推荐等级分为A-D4个等级。A .基于至少1项荟萃分析、系统回顾、或直接针对目标人群的RCT研究,并总体结论一致性;B,当基于包括病例对照或队列研究的荟萃研究证据时,病例对照队列研究直接适用于目标人群,并显示结果的总体一致性或从荟萃分析、系统综述或RCT中推断的证据;C .基于来自病例对照、队列研究及其荟萃分析的外推证据;D,根据证据级别3或4。诊断性检查的推荐是基于专家共识(推荐等级D级),并按强制性、推荐或建议分级。CMML的诊断需鉴别导致外周血中持续单核细胞增多> 1*10^9 /L的所有情况,包括反应性疾病,如许多慢性感染和自身免疫性疾病。外周血单核细胞多参数流式细胞术分析有助于区分反应性单核细胞增多症与CMML。然而,自身免疫性疾病的存在不应排除诊断为CMML的可能,因为这些疾病可以同时存在。对于怀疑CMML的患者,首先要从血细胞计数、单核细胞和原始细胞(包括幼单核细胞)以及未成熟髓细胞(晚幼粒细胞、中幼粒细胞和早幼粒细胞)的百分比和绝对数目进行评估。绝对单核细胞计数为> 1*10^9 /L,占白细胞的10%以上,是诊断任何类型CMML的先决条件。WHO2016版本的CMML诊断标准,根据骨髓和外周血原始细胞比例可将CMML分为0,1或2型,且需排除急性髓系白血病(AML),尤其是M4 AML。尽管骨髓单核细胞增多不足以诊断,因为血液和骨髓单核细胞增多通常存在相关性,但应给予评估。如果仅从形态学的角度来区分单核细胞、幼单核细胞和原始单核细胞有时是非常困难的,但在这是必要的,应该尽可能地加以区分。骨髓细胞流式细胞术有助于CMML的诊断,且通过检测骨髓单核细胞表面和红细胞系抗原表达的细微变化对后续预后、治疗监测同样有帮助。当患者外周血单核细胞增多症≥1*10^9 / L, 流式细胞分析可以容易地检测出不同的单核细胞子集,鉴别出CMML与良性反应性单核细胞增多症。通过血液流式技术(Beckman-Coulter, Brea, CA)对CD16阴性的单核细胞/MO1进行定量,可在常规应用中进行推广。对于一个疑似CMML但单核细胞子集比例正常(MO1s细胞少于94%)的患者,则应根据WHO2016标准对其进行分子生物学分析并随访以明确。 流式细胞分析同时还有助于鉴别CMML与伴单核细胞增多的骨髓增生性肿瘤(MPN),尤其是真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化。通过流式细胞术对粒系和红系发育不良的综合分析可将这些MDS亚群与CMML区分开。目前正在进行的前瞻性研究可进一步阐明单核细胞亚群分布分析在诊断中的作用和意义。在已发表的报告中,CMML中的染色体异常约占10%-40%。最常见的是8号染色体三体和7号染色体单体,复杂的核型并不常见。CMML-2患者中染色体异常更为常见。特定的细胞遗传学异常与进展为AML风险及总生存(OS)之间有很强的相关性。西班牙细胞遗传学风险分层将核型异常按照OS分为3个风险组: (1)预后不良组:8号染色体三体、7号染色体异常及预后极差的复杂核型患者;(2)预后良好组:正常核型或单独Y染色体缺失患者;(3)预后中等组:则包括其余特异染色体异常。根据WHO2016年的标准,分子遗传学需要排除其他髓系肿瘤,包括慢性髓系白血病(CML)、非常罕见的骨髓/淋巴样肿瘤伴嗜酸性粒细胞(MLN-eo)和“经典”MPNs。值得注意的是,约有5%的CMML患者可伴有JAK2基因突变。值得注意的是,一些平台报告了低水平的假阳性ASXL1 c.1934dupG (p.Gly646TrpfsX12),尽管其他平台无法检测出,但这种频繁的病变(高达20%的患者)代表了一个CMML病中的遗传病变。一项最近的研究提示这种变异在等位基因变异频率(VAF)大于15%时,才是一个真正的突变。更广泛的基因组检测可能会发现其他突变,但是它们的意义是不确定的,因此这些基因小组的检测主要用于研究目的。CMML中,单一的基因突变的预后意义与临床特征的预后意义有时也是存在差异。事实上,FLT3-ITD或NPM1突变的存在应该重新考虑CMML的诊断,因为M4/M5 AML最初可以伪装成CMML,建议可以考虑进行强化化疗。尽管有越来越多的关于异基因干细胞移植(SCT)或HMAs治疗的数据,分子遗传学目前还不能作为CMML判断选择治疗的生物标志物。WHO2016标准还应包括检查BCR-ABL1重排 (包括非典型断点),以快速排除CML,尽管CML在WBC的分类计数中很少出现>10%的单核细胞,而且通常循环中未成熟骨髓细胞比例高于CMML。极少数TK融合阳性的患者,即使符合CMML的诊断标准,也应将其重新归类为“伴嗜酸性粒细胞增多、PDGFRA、PDGFRB、orFGFR1或PCM1 -JAK2重排的骨髓/淋巴样肿瘤”。有Auer小体或NPM1突变的有利于M4 AML的诊断,并建议经典的强化化疗治疗。
12月19日,“2019年(2018年度)中国医院科技量值”由中国医学科学院院长、中国工程院副院长王辰院士在京发布并解读。当日首次发布了中国医学院校科技量值!中山大学肿瘤防治中心在综合榜单上位列全国专科医院第1位,在全国医疗机构中列第12位,较上一年度跃升6位。另外,在学科科技量值榜单上,有五个学科进入全国前十。其中,肿瘤学排名第2位,耳鼻喉科学排名第5位,消化病学排名第6位,血液病学排名第8位,胸外科学排名第9位。
高危骨髓瘤的初始治疗仍然是治疗挑战。风险是由临床和生物学特征,通过荧光原位杂交检测特定的细胞遗传学异常驱动分类。高风险异常包括t(4; 14),t(14; 16),t(14; 20),del(17p)和11q。临床特征如浆细胞白血病,5%至20%循环浆细胞的存在以及髓外疾病都是高危因素。高危患者的治疗原则是采用最大剂量的方案消除残留病灶程度最低所定义的深度和长期缓解的可能性。当前的治疗方法,包括诱导,自体移植的作用和移植后合并和维持疗法的选择。高危患者的最佳诱导疗法尚不清楚,既适合移植又适合非移植。我们已经开展了硼替佐米,阿霉素和地塞米松(PAD)的治疗和硼替佐米,来那度胺和地塞米松(RVd)的治疗。根据我们的经验和报导的研究证明了该方案的安全性且疗效显着。维持治疗已成为骨髓瘤患者的标准治疗。对于高危患者,最佳的维持治疗和治疗时间目前是未知的。维持的一般原则:实现MRD阴性越长越好。我们的假设是持续MRD阴性将作为延长PFS的替代品,使用蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂一起使用或不使用类固醇,基于先前的耐受性。来那度胺是最常见的维持标准风险患者的治疗。这是多项个人研究以及多项荟萃分析显示PFS显着改善。
最近中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃教授主持的两项关于白血病和NK/T细胞淋巴瘤的临床研究报告引起人们关注。一项为C-CAG方案(克拉屈滨联合粒细胞集落刺激因子,低剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素)治疗难治性/复发性急性髓细胞白血病的疗效和安全性:第2阶段,单中心,单臂研究的临床研究报告(Program:Oral and Poster Abstracts,Session:613)。尽管近几十年来急性髓性白血病(AML)治疗取得了相当大的进展,但只有三分之一的患者(急性早幼粒细胞白血病除外)可以治愈,大多数患者复发或原发性难治性(R / R) )。然而,常规化疗后R / R AML患者没有标准治疗方案。本研究的目的是前瞻性评估C-CAG方案(克拉屈滨联合粒细胞集落刺激因子,低剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素)对R / R AML患者的疗效和安全性(本研究登记于www.chictr.org,临床试验注册号为ChiCTR-OPC-16010166)。该组患者将接受C-CAG方案进行抢救治疗,具体如下:克拉屈滨5mg /㎡,d1-5; G-CSF 300ug,d0-9;阿克拉霉素10mg,d3-6;阿糖胞苷10mg /㎡q12h,SC,d3-9;每周4周。截至2018年6月1日,已完成15例R / R AML患者的入组。中位年龄为38岁,年龄为21至72岁。大多数患者为M2或M5的FAB亚型。所有患者(n = 15)已开始治疗并且可评估反应。在15名患者中,C-CAG方案的完全缓解率为73.3%。由于骨髓供体缺乏或患者无法负担昂贵的药物治疗,没有患者接受同种异体移植。中位随访6个月(2-24),所有15例患者的中位DFS和OS均为8分别为12个月。最常见的不良反应是骨髓抑制。 3级或4级血液学毒性的发生率为80.0%。中性粒细胞减少症(中性粒细胞<0.5×109 / L)的中位持续时间为12天。血小板恢复超过50×109 / L的中位时间为23天。所有患者的3级或4级感染性毒性发生率为13.3%。没有与治疗相关的死亡。
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科吕跃教授主持的另外一项研究报告为培门冬酶联合放疗用于初治IE-IIE期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的II期试验(Program:Oral and Poster Abstra
在多发性骨髓瘤方面,Michele Cavo关于124例新诊断的多发性骨髓瘤双次vs单次自体干细胞移植的随机3期研究的长期随访(10年)分析也引起了人们关注(Program:Oral and Poster Abstracts,Session:731)。由于最近报道的两项比较了新诊断的多发性骨髓瘤(MM)患者(pts)双次VS单次自体干细胞移植(ASCT)随机研究结果相矛盾,为了解决这个有争议的问题,该研究对以硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)或硼替佐米-多柔比星-地塞米松(PAD)作为ASCT前的诱导治疗,ASCT后以硼替佐米为基础的巩固和/或维持治疗的三项3期试验的患者数据水平进行了长期随访分析。根据研究设计,患者被分配接受单次或双次ASCT(ASCT- 1或ASCT-2),这样便于在这些治疗之间进行比较。将909名意向治疗患者随机分配到VTD或PAD研究组,并且在研究开始时准备ASCT-1(n = 501)或ASCT-2(n = 408)。中位随访时间为117个月(91-126),与ASCT-1相比,ASCT-2组PFS较好(中位数:47 vs 38 mos; HR 0.76,95%CI = 0.65-0.89,p = 0.0008)、OS较好(估计10年概率:58% vs 47%; HR 0.69,CI 0.56-0.84,p = 0.0002)(图1)。 ASCT-2的PFS获益存在预先指定的亚组中,包括具有标准风险的患者(中位数:53 vs 43 mos; HR 0.74,CI 0.61-0.91,p = 0.005)和高风险细胞遗传学(cyto)(中位数: 36 vs 20 mos; HR 0.67,CI 0.46-0.97,p = 0.032)。 标准风险组ASCT-2的10年OS率为72%,ASCT-1为60%(HR为0.68,CI为0.52-0.88,p = 0.004),高风险细胞遗传学患者分别为51%vs 34%(HR 0.54,CI 0.36-0.83,p = 0.004)。基于硼替佐米的三联化疗应用到ASCT这一3期研究的汇总分析结果证实,在延长PFS和OS方面,ASCT-2优于ASCT-1。高风险患者的亚组大多受益于ASCT-2,特别是那些ISS分期晚,不良细胞分裂和未能达到CR的患者。
中山大学肿瘤防治中心血液肿瘤科吕跃教授医疗组治疗急性早幼粒细胞白血病取得重要进展 近日国际SCI杂志OncoTargets and Therapy(2015:8 3297–3303)发表了中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科吕跃教授医疗组治疗急性早幼粒细胞白血病所取得重要成果。 急性早幼粒细胞白血病是极为危重的急性白血病,自从我们国家发明了全反式维甲酸和亚砷酸治疗该病以来,治疗效果获得了极大的提高。但是病情缓解以后如何进行巩固治疗,以防止疾病复发,至今没有理想的治疗方案。 中山大学肿瘤防治中心肿瘤医院血液肿瘤科吕跃教授医疗组自2005年以来应用自行设计的巩固治疗方案治疗急性早幼粒细胞白血病,最近对于完成了按照该治疗方案进行治疗的18名患者的治疗结果进行了总结分析,惊人的发现有100%病人存活。目前我国及其他世界各国报导的急性早幼粒细胞白血病生存率约在80%-90%,吕跃教授医疗组结果明显好于我国及其他世界各国报导的结果,进一步显示了急性早幼粒细胞白血病将是一种可以治愈性恶性肿瘤。 目前吕跃教授医疗组正在进一步进行临床治疗工作,增加病例的数量,以期取得更加喜人的临床成果。